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專訪硒核酸國際研究院院長、四川大學黃震教授：全球首創硒核酸技術，距離產業落地還有多遠？

發布時間：2023-07-12 14:55:18

四川大學黃震教授

黃震教授是國家級專家，以及硒核酸國際研究院和諾獎邵斯達克成都高新大核酸研究院的院長。他是中美化學及化學生物學教授協會(CAPA) 三位創始人之一并擔任第一任主席。他為學術界做了很多工作,為中美學術和科技交流做出了積極貢獻。他被選為中國和美國聯邦政府研究基金的評審員以及國際多種高端學術刊物的評審員。他曾擔任多本書藉刊物的編輯或客座編輯。

黃震教授曾就讀于四川大學（獲學士學位：分析化學）、北京大學（獲碩士學位：生物有機化學）、瑞士蘇黎世聯邦理工大學（獲博士學位：化學生物學），以及哈佛大學醫學院（博士后研究：分子生物學），師從2009年諾貝爾醫學獎得主杰克·邵斯達克(Jack Szostak)教授。他與2020年諾貝爾化學獎得主詹尼弗·道娜(Jennifer Doudna)教授出自同一師門（Jennifer在邵斯達克教授研究組完成博士研究），道娜教授對硒核酸研究鼎力支持。

他是硒核酸化學、碲核酸、DNA/RNA硒核酸基因芯片、硒原子核酸化學生物學平臺技術及其硒核酸-蛋白晶體結構生物學的原創發明人。他在《美國化學會雜志》、《德國應用化學》、《核酸研究》、《自然通訊》及其他專業雜志和刊物上發表文章100多篇。

他的研究項目多次獲獎。他曾獨立獲得26項研究基金，其中包括中國自然科學基金、美國聯邦政府研究基金、美國佐治亞州政府研究基金、癌癥研究杰出專家基金和企業界研究基金的支持。其研究項目已經獲得或正在申請中國、美國、歐洲及國際專利及發明（30多項）。他使用發明的創新技術來積極推動大核酸產業的發展，以及生物醫藥、疾病的分子檢測和生物技術的進步與創新。

硒（Se）是一種非金屬元素，生物界中硒主要存在于天然的硒氨基酸和硒蛋白中。在上世紀中葉，人們發現硒對于抗氧化硒蛋白合成和細胞功能是必需的，這些蛋白對于人體健康的維持以及疾病治療都發揮著至關重要的作用。因此，硒元素在醫學和生物學領域受到了廣泛關注。

雖然人們深知“硒”元素的重要性，但礙于科技水平不足，“硒”元素始終未能在分子生物學上得到有效的應用。盡管硒蛋白質早已經可以表達和制備，但是直到三十多年前，美國哥倫比亞大學的美國國家科學院院士、教授亨德里克森（Wayne?Hendrickson）成功地將硒原子定點定位的蛋白質用于晶體結構生物學，自此“硒”元素的蛋白分子結構應用才得以開啟。

由于化學生物科學界過去普遍認為硒的生物有機大分子不穩定，尤其硒的核酸化合物不穩定，加之它們難以合成，因此硒核酸的定點定位合成一直沒有實現。可就在1999年除夕夜，美國紐約城市大學布魯克倫學院一間不起眼的實驗室里，硒原子定點定位核酸（“硒核酸”）被成功合成。最令人吃驚的是，研究者并不是什么“業界大牛”，而是一位來自中國大陸的研究者；他是紐約城市大學的助理教授黃震，他獨立領導的實驗室在國際上首先成功合成硒原子定點定位的核酸（硒核酸）。

1998年，34歲的黃震被聘入紐約城市大學布魯克倫學院擔任助理教授（Assistant Professor）。受亨德里克森院士硒蛋白研究的啟發，具有深厚化學生物學研究背景的黃震決定將硒原子定點定位合成引入到核酸，并由此開拓硒核酸晶體結構生物學研究。將硒原子定點定位引入核酸，獲得硒核酸，黃震教授他徹底解決了核酸晶體結構生物學的一大“世紀難題”——衍生物準確高效設計和相位普適測定難題。并且，他發現硒核酸還能夠部分解決核酸晶體結構生物學的第二大“世紀難題”——原子修飾設計和晶體生長難題。更讓人興奮的是，他后來還發現硒核酸具有“醫用”價值。

總之，硒核酸對核酸晶體結構生物學兩大難題的可能解決方案，給核酸晶體結構生物學以及藥物靶點發現和新藥設計帶來了新的機遇。但在當時，人們對于核酸分子的系統和規模化研究也才20年時間，將“硒”元素引入其中更是困難重重。在黃震教授開拓硒核酸領域之后，業界很多知名的科研人員對硒核酸研究進行了持續跟進和嘗試，都收獲豐富。

#01

一次不被看好的嘗試：“硒”原子被定點定位引入核酸

當黃教授提出這一研究課題時，所有人都覺得他是異想天開——亨德里克森院士幾十年將硒蛋白用于結構解析并研究硒蛋白功能特性，而在上世紀90年代，核酸的系統和規模化取代研究才剛剛起步，要將硒原子引入核酸并進行核酸結構解析，其難度比硒原子引入蛋白和結構解析至少高出100倍。

因此，當時僅是助理教授的黃震并不被看好，學校也只給出幾萬美金作為實驗室的啟動資金。學生們對這一冷門研究似乎也不感興趣，申請加入實驗室也只有寥寥幾位本科生。但他并沒因外界的噓聲而放棄，而是一頭扎進實驗室開啟了硒核酸研究。

而研究資金的拮據一直困擾著黃震。為了節約成本，黃震一到周末便跑到二手市場“淘金”，尋找還能使用的實驗設備。偶爾也上網“淘金”，有時還要經歷一場激烈“競標”才能拿下。在最困難的時候，實驗室連買化學試劑的錢幾乎都得要他從自己的工資里掏。

2001年，實驗室入不敷出，面臨關停，首篇硒核酸研究工作的文章也多次被拒絕，但是黃震并未氣餒，仍在繼續推進研究工作。

終于，一個核酸專業雜志決定給他的硒核酸研究工作一個展現的機會。他在國際上首先發表定點定位硒核苷酸合成，并首先提出用硒核酸測定相位和結構的設想和方法。盡管這首篇論文發表在個小專業科研雜志上(Nucleosides, Nucleotides, & Nucleic Acids, 2001, vol. 20, issue 9, 1723-1734)，但是這項突破它所承載的未來價值和意義還是引起人們對它的關注和興趣。論文的發表為實驗室在紐約城市大學總部贏得了一筆1萬美金左右的研究經費，硒核酸研究才得以繼續。

有了論文的發表，黃震的實驗室逐漸得到一些重視，申請的研究經費和設備也得到一些增加。在“硒核酸定點定位合成”論文發表一年左右，黃震教授在化學領域的一流雜志(Journal of American Chemical Society, 2002, vol. 124, No. 1, 24-25)上發表了用來驗證硒核酸測定核酸結構的論文。

黃震教授在國際上原創硒核酸之后，一時間學界掀起了一陣硒核酸研究的浪潮——世界各地多個研究室證實了可用硒核酸測定核酸結構這一結論，并開始采納黃震的硒核酸技術。黃教授也因此名聲大振，成為硒核酸國際創新研究第一人。

此后25年，黃教授繼續專注硒核酸研究。他發現，把硒引入到核酸中后，核酸晶體的生長速度得到了大幅度提升，且生長出的核酸晶體體積比常規方法所得晶體可大到上千倍。獲得大晶體后，通過合作黃教授對核酸晶體進行中子衍射和結構測定，深度探索反應機理。截至目前，全球僅三例成功實現核酸中子衍射結構測定，黃教授成為核酸大晶體高效及合理設計的首創之人。

#02

“AI時代”的堿基配對：

硒核酸解決臨床需求

硒核酸的最大特色便是使核酸堿基配對更準確以及核酸分子識別更精準。

硒核酸的合成主要是通過對核酸中氧原子的選擇性取代，來定點定位引入硒原子，這樣不僅不會改變核酸自身的天然結構，同時還能提升核酸的功能和特性。原本核酸分子存在帶多負電荷、易酶水解、構象多樣性、制備的核酸分子不均一性以及核酸分子很難有序排列堆積成為晶體等問題，在“硒原子”的加入下，這些問題便能得到很大程度的解決。

總的來說，硒核酸不僅能夠保證純度和均一性，加強分子內和分子間的弱相互作用，還能提高分子晶體有序堆積的速度和質量。并且，在分子檢測應用上，其具體表現就是堿基配對和分子識別準確性的提高。

提到檢測都繞不開“生命核酸中心法則”。所謂的生命法則即遺傳信息從DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞給蛋白質，即完成遺傳信息的轉錄和翻譯的過程。這一過程主要是通過堿基配對實現的。但傳統檢測方式中核酸分子由于識別不夠準確等原因，往往會出現堿基錯配的情況，影響檢測結果。而硒核酸的堿基高精準配對和分子識別準確性恰恰能夠彌補這一缺陷，提高分子檢測準確性。另外，其分子檢測的靈敏性和抗干擾性也有顯著提升。

由于核酸分子識別不夠精準，經典的沃森-克里克（諾獎得主）堿基配對被稱為 “石器時代的堿基配對”，而硒原子堿基配對則是“人工智能AI時代的堿基配對”。

為了便于理解，黃教授將硒核酸和中國傳統文化中的五行學說做比：“核酸實則和五行有相似之處。”黃教授將核酸中的五種元素N、C、H、O、P，比作為五行中的金、木、水、火、土。五種元素相互作用、相生相克構成了穩定的核酸結構，而硒的引入就像是在五行中引入了一個新的元素，這將對核酸研究和應用帶來巨大的創新機遇。

#03

疾病檢測的萬能工具箱：

硒核酸走近市場

在學生時期，黃教授曾研究出了中國首例通過酶促產生甜二肽的方法和技術，但由于當時產業界的能力不足以及思維上的局限，他的技術和方法未能實現產業化，每每回憶起，黃教授仍不免感到遺憾。因此，硒核酸成功合成他便開始思考如何將硒核酸技術實現產業轉化，運用到市場。

經過25年實驗室的研究，黃教授終于為硒核酸在市場上找到了“用武之地”，他表示：“硒核酸技術的發展對于精準檢測以及藥物研發都有著重要意義。”目前，黃教授已經將硒核酸運用在了HPV檢測、新冠檢測、布魯氏菌檢測以及腫瘤檢測等方向，并研發出了相應的市場化產品。

以HPV檢測為例，目前通過硒核酸技術研發出的HPV檢測技術不僅準確性更高、采樣過程也簡單。而這些都得益于硒核酸檢測技術的高靈敏性、準確性和抗干擾性。

傳統的HPV檢測樣本主要是通過采集女性宮頸口樣品實現，而這樣的采樣方式會讓女性身體上感到不適。為改善患者就醫體驗，科研人員提出通過尿液或者陰道分泌物進行檢測。但由于尿液以及陰道分泌物中的病毒載體量較少以及樣品干擾較大，直接影響檢測靈敏度和準確性，因此傳統PCR無法進行簡單、有效和準確的檢測。然而運用硒核酸技術，其檢測方式的靈敏度比傳統 PCR高出近100 倍，其高靈敏性、高精確度以及高抗干擾性能夠精準篩查檢測尿液或陰道分泌物臨床樣品中的HPV病毒。

在黃教授團隊設計的HPV檢測模式下，女性僅需提供佩戴8-12小時的護墊，便能完成HPV檢測樣本的收集。這樣的檢測方式，既無不適感，又簡便快捷，更能被女性接受。從臨床數據來看，這一方式的檢測準確率和傳統HPV檢測基本無異，黃教授團隊目前正在為這一技術進行臨床申報，以期進一步推入市場，提升廣大婦女的健康水平。

即將產品化的HPV檢測僅僅是硒核酸技術應用的一個縮影。黃教授告訴橙果局：“疾病分子檢測的原理萬變不離其宗，而硒核酸技術就像是一個萬能的工具箱，幾乎所有疾病檢測都能用硒核酸技術來解決。”

基于此，下一步黃教授團隊還將利用硒核酸技術對癌癥早篩和腫瘤術后MRD動態追蹤展開研究，進一步加強硒核酸在臨床方面的應用。

#04

不只是研究背景的“復合”，

更是思維的“復合”

在黃教授看來，目前對于硒核酸的運用才剛剛開始，它未來在POCT現場檢測、藥物創新研發、甚至是基因儲存芯片、核酸計算機等方面都能大有作為。但這所有一切都將建立在嚴謹分子研究完成的基礎上。

作為硒核酸國際研究第一人，黃教授非常自豪地告訴我們：“目前，中國在硒核酸領域的研究是引領世界的。但要保證我們的先發優勢，資金、人才和市場關注都缺一不可。”

黃教授提到的人才是指那些具有綜合研究背景的復合型人才。硒核酸本來就是一門利用生物化學手段解決結構生物學問題的技術，因此需要研究者不僅有生物研究基礎，同時也要了解化學研究方法。以黃教授本身為例，他曾是四川大學分析化學專業出身，后又在北京大學生物有機化學專業獲得碩士學位，這使得他在硒核酸研究中得心應手。

另外，除研究方面的復合型人才之外，黃教授還提到了“有企業家眼光”的科研人員。只有將科研成果運用到臨床，才能讓更多人感受到醫學的進步，因此黃教授認為，科研人員在項目立項時，就要考慮到未來運用，以及市場的走向。只有未雨綢繆，才能更好地迎接項目產業化。

在采訪的最后，黃教授大膽地預測到：“隨著高精準分子識別的熱度不斷攀升、核酸-蛋白結構生物學的發展、藥物創新以及AI技術的應用，相信在不久的將來硒核酸研究和產業化終將迎來高峰，而把握先發優勢定能乘風而起。”